评估CDO1/AJAP1/GALR1基因甲基化在子宫内膜癌早期筛查中 诊断预测价值的多中心真实世界研究 （KadMethy01研究） 立项书

一、项目名称：

评估CDO1/AJAP1/GALR1基因甲基化在子宫内膜癌早期筛查中诊断预测价值的多中心真实世界研究（KadMethy01研究）

二、项目背景：

子宫内膜癌是发生在子宫内膜的一组上皮性恶性子宫内膜癌肿瘤,对女性的健康构成了严重威胁。数据显示，2020年全球范围内约有417,000例新发病例，以及97,000例死亡病例[1]。据2024年国家癌症中心统计，我国子宫内膜癌粗发病率为7.03/10万[2]。近30年来，子宫内膜癌全球发病率和死亡率呈现双上升趋势，总体发病率上升了132%，特别是在发病年龄方面，呈现明显的年轻化倾向，特别是育龄期女性的发病率有显著升高[3]。肥胖、高血压、糖尿病等疾病的流行，女性月经初潮年龄的提前，以及不孕不育症发病率的增加，均导致了我国子宫内膜癌高危人群的快速扩大，预计到2030年，我国子宫内膜癌发病人数将突破13万人，对女性的健康带来了巨大挑战[4]。

子宫内膜癌的预后在不同病理分期之间存在显著差异，早期诊断和治疗对改善患者生存率至关重要。根据国际妇产科联盟（FIGO）的分类，I期、II期、Ⅲ期、IV期的5年生存率分别为92%、74%、48%、15%[[3]。因此，早期识别高危患者及癌前病变，提高诊断效率，实现早发现、早诊断、早治疗，是降低疾病死亡率、改善患者生存质量的关键。

如何在人群中筛选出子宫内膜癌前病变及早期子宫内膜癌，提高子宫内膜癌的筛查效率，实现子宫内膜癌的早发现、早诊断、早治疗，已势在必行。中国医师协会妇产科学分会结合国际筛查指南及国内外文献在2020年发布了专家共识《子宫内膜癌筛查规范建议》，建议按照罹患子宫内膜癌的风险分为 3 类人群：普通人群、风险增加人群和高风险人群，推荐风险增加人群和高风险人群进行子宫内膜癌早期筛查[5]。例如，肥胖是子宫内膜癌的风险增加因素，肥胖人群子宫内膜癌患病风险随着BMI的增加而增加。当BMI≥40 kg/m²时，Ⅰ型和Ⅰ型子宫内膜癌的相对危险度分别为7.1和3.1[5]。多囊卵巢综合症（PCOS）是一种常见的内分泌紊乱，影响4-12%的育龄期女性。PCOS患者由于内分泌紊乱可能导致长期的无排卵状态，从而增加了子宫内膜癌的风险。与没有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性相比，患有PCOS的女性患子宫内膜癌的风险显著增加（OR=OR4.07）[6]。晚绝经的女性由于长期受到雌激素的刺激，内膜细胞可能过度增生，增加了患癌的风险。Meta研究显示晚绝经人群（年龄>55岁）子宫内膜癌HR值2.84 [7]。对于宫内膜癌高风险人群，如Lynch综合征患者，其子宫内膜癌的终身发病风险30%-70%之间[8]。因此，在风险增加及高风险人群中进行子宫内膜癌筛查，有助于实现疾病的早期诊断和干预，降低医疗成本，同时为公共卫生策略制定提供数据支持。

经阴道超声（TVS）作为一种无创的方法，通过评估子宫内膜厚度、形态、回声、血流变化等，来判断有无病变，在检测子宫内膜异常增生、异常回声或者宫腔占位等方面具有一定的应用价值，可以作为无症状的子宫内膜癌风险增加人群或高风险人群的初步评估。然而，目前对于最佳的内膜厚度截止值仍存在一定的不确定性。TVS受到多种因素的干扰，如肥胖、合并子宫肌瘤等，而且非常依赖操作医师的经验和手法。TVS的灵敏度较高，但其特异度相对较低（24.3%-74.0%），阳性预测值也不高，这使得其在识别恶性病变方面的可靠性受到限制[9, 10]。此外，Ⅱ型非雌激素依赖型患者可能不会出现内膜增厚和出血症状，这使得通过现有症状或者TVS筛查内膜厚度的方法更容易导致漏诊[11]。

对于高风险子宫内膜癌或超声异常的患者，临床考虑进行宫腔镜定位活检或诊断性刮宫，其诊断子宫内膜癌特异性高达98%-100%[12]。然而，腔镜定位活检或诊断性刮宫为有创操作，具有一定的风险和并发症。由于TVS作为初筛方法，其假阳性率高，导致大量的患者进行了不必要的有创诊断。特别是对于年轻育龄女性，这可能导致内膜受损，影响其生育力。因此，临床亟待开发新的无创的早期筛查方法。

三、项目意义：

大量表观遗传学的研究表明，DNA甲基化与癌症的发生发展之间密切相关。表观遗传调控可能在细胞周期调控、信号通路、DNA损伤和免疫识别等多个方面影响肿瘤的发生及发展。此外，DNA甲基化在肿瘤早期即可检测，具有稳定性高、灵敏度高、成本低等优势，已经成为一种新型的标志物，广泛应用于多种癌症的早期诊断和预后评估[13, 14]。近二十年来，DNA甲基化在子宫内膜癌上的研究和应用已经逐渐深入。研究发现DNA甲基化在调节子宫内膜组织中与细胞生长、增殖和凋亡有关的基因方面起着关键作用。Liew等人的一项回顾性队列研究显示，BHLHE22和CDO1基因甲基化组合检测的敏感性为84.8%，特异性为88.0%[14]。Qi等人报道CDO1/CELF4双基因甲基化检测对于子宫内膜癌和子宫内膜不典型增生的敏感性和特异性分别达到84.9%和86.6%[15]。Wang等人采用ZNF454和CDO1基因甲基化检测组合，对于子宫内膜癌和子宫内膜不典型增生的敏感性和特异性分别达到90.91%和86.84%[16]。李莉等人比较了宫腔刷和宫颈刷两种采样方法在子宫内膜癌辅助诊断中的效能，结果显示，宫腔刷采样组中,CDO1/AJAPI/GALR1 三靶点模式下灵敏度和特异度最高，分别达到96.03%(93.03%~97.77%)和91.89%(97.55%~94.81%)。综上所述，甲基化检测在子宫内膜癌筛查中可以有效提升检测效能。

本研究拟通过多中心、前瞻性的研究设计，探讨子宫内膜无创取样行CDO1/AJAP1/GALR1基因甲基化检测在子宫内膜癌早期筛查中诊断预测价值。通过这项研究，我们期望能够不断优化子宫内膜癌的甲基化筛查方案，有望为我国女性提供更为高效、准确的早期筛查手段，从而降低子宫内膜癌的发生率，改善患者的生活质量。

四、项目可行性分析：

牵头单位华中科技大学同济医学院附属同济医院、山东大学齐鲁医院、福建省妇幼保健院，长期从事妇科肿瘤方向临床诊治及相关临床研究，在子宫内膜癌领域积累了丰富经验，目前已开展多个前瞻性多中心队列研究，取得了诸多成果。本临床研究方对于临床研究机构、研究方法、纳入排除标准、样本量和统计方法的确定等方面均进行明确要求，确保临床研究方案设计科学、合理，研究结果可靠。开展研究之前，发起方对参加本次临床研究的相关人员进行详细的培训，使参加人员熟悉整个验证研究过程和方案。此外，还进行一一指导，确保研究操作人员熟悉且能独立完成整个研究操作，从而确保本次临床研究顺利完成。

五、项目开展形式：

1、立项执行单位：北京康华中西医发展基金会

                 北京新越公益基金会

2、项目类型：多中心科研项目

3、时间及进程管理等

4、经费预算（万）

预计资助金额300万元（研究者费用及CRO费用等）

5、参与单位（项目承担中心医院全称）（排名不分先后）